K2-Dyn / К2-Дин 60 табл.

Огляд вітаміну К2

• Вітамін К виступає як кофактор ферменту карбоксилази, який перетворює глютамат на карбоксилутамат (GLA). Білки, які містять карбоксиглутамат мають специфічний афінітет до кальцію та беруть участь у згортанні крові. Вітамін К є необхідним нутрієнтом для гамма-карбоксилювання остеокальцину та матричних GLA-білків у м’яких тканинах (артерії та хрящі). Недостатня кількість цих білків призводить до кальцинації артерій та суглобів. Таким чином, матричні GLA-протеїни є інгібіторами або регуляторами м’яких тканин кальцинації [1]. У мишей з пошкодженим геном матричного GLA-протеїну відзначено швидку кальцифікацію судин невдовзі після народження [2].
• Концентрація вітаміну К2 у стільці знижувалася при споживанні цільнозернових продуктів порівняно з харчуванням багатим на рафіновані продукти. Збільшення концентрації, Bacteroides і Prevotella в калі пов’язане зі збільшенням кількості форм вітаміну К у стільці [3].
• Подвійне сліпе, контрольоване плацебо дослідження оптимальної дози серед 60 жінок у віці 50-69 років. Пацієнтки були поділені на групи залежно від дози вітаміну К2 МК7 (0, 50, 100, 200 мкг). Тривалість дослідження 4 тижні. МК7 збільшував співвідношення карбоксильований/некарбоксильований остеокальцин залежно від дози. Найбільш виражений клінічний ефект відзначений серед осіб, які приймали 100 та 200 мкг. на добу [4].
• Порівняльне дослідження біодоступності МК7 та МК4; показало: МК7 добре абсорбується та досягає максимальної концентрації через 6 годин після прийому та визначається в крові протягом 48 годин. Прийом вітаміну МК4 не призводив до появи їх у крові досліджуваних осіб у жодному дослідженні. Послідовне призначення вітаміну МК4 також призводило до появи їх у крові, на відміну вітаміну МК7 [5].
• Рандомінізоване подвійне-сліпе плацебо контрольоване дослідження. 60 досліджуваних у віці 40-65 років були розділені на 3 групи: група, що проймала МК7 в дозі 180 мкг, група, що проймала МК7 в дозі 360 мкг і група плацебо. Тривалість дослідження – 12 тижнів. У групах, які приймали вітамін К2 МК7, відмічено зниження концентрації дефосфо-некарбоксильованого матриксного GLA протеїну на 31 та 46% відповідно. У групі плацебо такого ефекту не було [6].

 

Вітамін К та загальна смертність

• Дані дослідження PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea) з середньою тривалісті спостережень 4,8 років, кількість досліджуваних – 7216. На початку дослідження рівень споживання вітаміну К1 з їжею був обернено пропорційний з ризиками раку та загальної смертностю (HR (ставлення ризиків): 0.54; 95% CI: 0.30, 0.96; і HR:64; 95% CI: 0.45, 0.90, відповідно). Особи, які в подальшому збільшили споживання вітаміну К1 і К2 МК7 знизили ризик раку (HR: 0.64; 95% CI: 0.43, 0.95; та HR: 0.41; 95% CI: 0.26, 0.64, відповідно) та загальну смертність (HR: 0:6 95% CI: 0.44, 0.73; і HR: 0.55; 95% CI: 0.42, 0.73, відповідно). Збільшення споживання вітаміну К1 також призвело до зниження смертності від серцево-судинних захворювань (HR: 0.52; 95% CI: 0.31, 0.86). Автори дослідження дійшли висновку, що збільшення споживання вітаміну К пов’язане зі зниженням смертності від серцево-судинних захворювань, раку та загальної смертності серед Середземноморської популяції з високим ризиком серцево-судинних захворювань [7].

 

Атеросклероз та вітамін К2

• Популяційне дослідження показало, що у жінок з атеросклерозом аорти відзначений низький рівень споживання вітаміну К [8].
• Призначення великих доз вітаміну К1 чи К2 призводить до регресії варфарин-індукованої кальцинації артерій [9].
• Вітамін К2 МК7 покращує жорсткість та еластичність сонних артерій [10].
• Рандомінізоване плацебо контрольоване дослідження, в якому були використані дані комп’ютерної томографії, показало, що 500 мкг. вітаміну К1 знижує кальцифікацію коронарних артерій на 6% у осіб похилого віку [11].
• За даними Роттердамського проспективного популяційного дослідження, яке охопило 7983 чоловіків і жінок у віці старше 55 років показало, що високий рівень споживання вітаміну К2 знижує ризик ІХС на 41%, смертність від ІХС на 57%, і загальну смертність на 26%. У осіб з високим ступенем кальцифікації аорти відзначений нижчий рівень споживання вітаміну К2 порівняно з особами з помірним і низьким рівнем кальцифікації [12].
• Подвійне-сліпе, контрольоване плацебо дослідження впливу прийому вітаміну К2 в дозі 180 мкг. на день на жорсткість артерій серед 244 жінок під час постменопаузи. Тривале використання вітаміну К2 МК7 покращує жорсткість артерій, особливо серед жінок із високим ступенем жорсткості сонних артерій [13].
• У пацієнтів на гемодіалізі часто спостерігається прискорена кальцифікація судинної стінки. Вітамін К залежний матриксний GLA-протеїн є потужним інгібітором кальцифікації судинної стінки. 200 пацієнтів на хронічному гемодіалізі були розділені на групи залежно від дози вітаміну К2 МК7: 360 мкг, 720 мкг, 1080 мкг. Цей вітамін приймали тричі на тиждень протягом 8 тижнів. Прийом вітаміну К2 МК7 суттєво знижував рівень дефосфорильованого-некарбоксильованого матриксного GLA-протеїну на 17%, 33% та 46% залежно від дози препарату. Автори дослідження дійшли висновку, що призначення вітаміну К2 МК7 може бути новим підходом до профілактики кальцифікації судин у пацієнтів на хронічному гемодіалізі [14].

Метаболічний синдром та вітамін К2

• Рандомінізоване плацебо-котрольоване дослідження серед 214 жінок у період менопаузи. Вік досліджуваних від 55 до 65 років. Вони приймали вітамін К2 МК7 у дозі 180 мкг протягом 3 років або плацебо. Високий рівень споживання вітаміну К2 сприяв зниженню ваги, абдомінального та вісцерального жиру серед осіб, у яких відзначено суттєве зростання концентрації остекальцину [15].
• Плацебо-контрольоване дослідження. 42 здорові особи були розділені на 2 групи: одна група приймала плацебо, друга 30 мг. вітаміну К2 МК7. Дослідження показало, що 4 тижні прийому вітаміну К2 призводило до підвищення чутливості до інсуліну у здорових осіб, і цей ефект був пов’язаний із зростанням карбоксильованого остеокальцину [16].

Фізичні навантаження та вітамін К2

• Дослідження серед атлетів. 26 осіб були рандомінізовані на 2 групи: плацебо і групу, яка приймала вітамін К2. Прийом вітаміну К2 з 1 по 4 тиждень був у дозі 300 мг на день, з 5 по 8 тиждень 150 мг на добу. Прийом вітаміну К2 супроводжувався зростанням максимального серцевого викиду на 12% [17].

Остеопороз та вітамін К2

• Подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження. 244 здорові жінки під час менопаузи приймали 180 мкг. вітаміну К2 МК7 чи плацебо. Прийом МК7 суттєво покращував статус вітаміну К та гальмував, викликане віком, зниження ВМС (мінеральний склад кістки) та ВМD (мінеральну щільність кістки) у поперековому відділі хребта та шийці стегна, але не у стегні. Також збільшувалася міцність кісток. МК7 також гальмував зниження довжини хребта, особливо у грудному відділі. Автори дослідження дійшли висновку, що прийом МК7 допомагає запобігти втраті кісткової тканини у жінок під час постменопаузи [18].
• Рандомінізоване подвійне-сліпе плацебо – контрольоване дослідження серед 148 жінок у період постменопаузи з остеопенією. Плацебо або 375 мкг вітаміну К2 МК7 протягом 12 місяців. Рівень некарбоксильованого остеокальцину суттєво знизився через 3 місяці терапії вітаміном К2 МК7 порівняно з плацебо. За даними периферичної кількісної комп’ютерної томографії високого дозволу трабекулярні простори не змінилися у групи, яка приймала вітамін К2 і значно збільшилися у групи плацебо. Товщина трабекул не змінилася у групі, яка приймала вітамін К2 і збільшилася у групі плацебо. Ці зміни мікроархітектури кістки, які зазначені у групі плацебо, відповідають віковим змінам кісткової тканини. Таким чином, вітамін К2 МК7 допомагає запобігти втраті кісткової тканини у жінок під час постменопаузи [19].
• Рандомінізоване плацебо – контрольоване дослідження серед осіб, які перенесли трансплантацію серця або легень. Пацієнти приймали вітамін К2 чи плацебо протягом 1 року. Річний прийом вітаміну К2 має сприятливий ефект на BMD (щільність кісткової тканини) люмбального відділу хребта у осіб, які перенесли трансплантацію серця або легень [20].
• Рандомінізоване, відкрите дослідження. 241 пацієнта з остеопорозом залучили до дослідження. Пацієнти приймали плацебо або 45 мг вітаміну К2 МК4. Тривалість дослідження – 24 місяці. Прийом вітаміну К2 істотно знижував ризик переломів, причому щільність кісткової тканини в поперековому відділі хребта не змінювалася [21].
• 92 жінки з остеопорозом, у яких менопауза виникла понад 5 років тому, у віці 55-81 рік рандомінізовано на 4 групи: вітамін D (0,75 мкг/день), вітамін К (МК4 45 мг/день), вітамін К та D та група, яка приймала кальцій (кальція лактат 2 грами на добу). BMD (щільність кісткової тканини) зростала в групі, що приймала вітаміни D і К у порівнянні з групою, що приймала кальцій. Щільність кісткової тканини була більшою в групі, яка приймала вітаміни D і К одночасно, порівняно з групами, що приймали кальцій, вітамін D і вітамін К окремо [22].
• Рандомінізоване клінічне дослідження серед 325 жінок у період постменопаузи. Досліджувані приймали плацебо чи вітамін К2 МК4 у дозі 45 мг. на добу протягом 3 років. Прийом вітаміну К2 МК4 підвищував BMC та вагу стегнової кістки в порівнянні з плацебо, але не впливав на DXA-BMD. Міцність стегнової кістки не змінювалася протягом 3 років у групі, яка приймала вітамін К2, проте істотно знижувалася в групі плацебо [23].
• 110 жінок, які приймали терапію леупролідом (антагоніст ГнРГ), у зв’язку з ендометріозом або лейоміомою матки були рандомізовані на 4 групи: леупролід, леупролід + вітамін К2, леупролід + вітамін D, леупролід + вітамін D і К. Вітамін D + вітамін К запобігають втаті кісткової тканини, пов’язану з дефіцитом естрогенів, індуковану леупролідом. Цей ефект був пов’язаний з активацією утворення кісткової тканини [24].
• Рандомінізоване подвійне-сліпе плацебо контрольоване дослідження. Досліджувані приймали або плацебо, або 1,5 мг. МК4. Контрольні дослідження проводили через 6 та 12 місяців. Автори дослідження дійшли висновку, що прийом низької дози вітаміну К2 МК4 покращує якість кісткової тканини у японських жінок у період постменопаузи шляхом зниження концентрації некарбоксильованого остеокальцину та пентозидину без будь-яких побічних ефектів [25].
• 78 жінок віком від 60 років були залучені до дослідження. Пацієнтки приймали вітамін К2 МК4 у дозі 45 мг на добу + вітамін D 400 МО на добу + 630 мг кальцію на добу. Контрольна група приймала вітамін D та кальцій. Через 6 місяців щільність кісткової тканини в L3 була суттєво вищою в групі, яка приймала вітамін К, ніж у контрольній групі. Також відмічено суттєве зниження концентрації некарбоксильованого остеокальцину [26].
• 50 жінок із цирозом печінки були рандомінізовані на 2 групи: перша група приймала вітамін К2 МК4, друга плацебо. У групі, яка приймала вітамін К2 через 1 і 2 роки лікування щільність кісткової тканини, була суттєво вищою, ніж у групі плацебо. Автори дослідження дійшли висновку, що вітамін К2 МК4 запобігає втраті кісткової тканини у жінок з цирозом печінки [27].
• 72 жінки в період постменопаузи були поділені на 4 групи: які приймали вітамін К2 або вітамін D, або замісну гормонотерапію або плацебо. Контрольні дослідження проводили через 6 та 12 місяців. Прийом вітаміну К2 знижував втрату щільності кісткової тканини хребта проти плацебо. Причому щільність кісткової тканини обернено пропорційно корелювала з віком пацієнток. Автори дослідження дійшли висновку, що вітамін К2 є ефективним засобом у запобіганні втраті косної тканини хребта в період менопаузи та терапію вітаміном К2 необхідно починати якомога раніше [28].
• Подвійне сліпе рандомінізоване плацебо – контрольоване дослідження у 63 жінок у період постменопаузи з остеопорозом. Досліджувані розділені на 3 групи: перша приймала вітамін К2 МК4 у дозі 45 мг на добу + 1500 мг кальцію, друга лише 1500 мг кальцію. Тривалість дослідження – 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування щільність кісткової тканини у групі, яка приймала вітамін К2, була суттєво вищою, ніж у контрольній групі. Некарбоксильований остеокальцин знизився на 55,9% проти групи контроля[29].
• Низький рівень гормону паращитовидної залози є маркером адинамічних захворювань кісток у пацієнтів на гемодіалізі та пов’язаний із суттєвим зростанням загальної смертності. 40 пацієнтів на гемодіалізі з низьким рівнем інтактного гормону паращитовидної залози були поділені на 2 групи: група, яка приймала вітамін К2 МК4 у дозі 45 мг на добу протягом 1 року та групу контролю. Через місяць відзначено зростання інтактного остеокальцину у групі, яка приймала вітамін К2. Через 12 місяців лікування відмічено суттєве зростання у сироватці крові гормону паращитовидної залози, кісткової лужної фосфатази, N-термінального пептиду колагену. Автори дослідження дійшли висновку, що прийом вітаміну К2 покращує процес ремоделювання кістки у пацієнтів на гемодіалізі з низьким рівнем гормону паращитовидної залози [30].
• 20 пацієнтів з хронічним гломерулонефритом, які приймали глюкокортикоїди, були розділені на 2 групи: контрольна приймала тільки глюкокортикоїди, а лікувальна група приймала глюкокортикоїди + вітамін К2МК4 у дозі 15 мг на добу. Остеопротегерин був суттєво вищим у групі контролю, тоді як у групі вітаміну К не відрізнявся від нормальних значень. Паратгормон був знижений у контрольній групі, але підвищений у групі вітаміну К. Кісткова лужна фосфатаза була знижена у контрольній групі, але не у групі вітаміну К. Щільність кісткової тканини поперекового відділу хребта суттєво знизилася у контрольній групі, але практично не змінилася у групі, яка приймала вітамін К. Автори дослідження дійшли висновку, що блокування вітаміном К зниження остеопротегерину, яке, своєю чергою, викликане прийомом глюкокортикоїдів, грає значну роль у профілактиці остеопорозу, викликаного останніми [31].
• Суттєве зниження щільності кісткової тканини відмічено у пацієнтів з інсультом на боці геміплегії та корелює зі ступенем паралічу, дефіцитом вітамінів K та D, що збільшує ризик переломів стегна. 108 пацієнтів з геміплегією були розділені на групу, яка приймає вітамін К МК4 у дозі 45 мг на добу та групу контролю. Тривалість терапії 12 місяців. В обох групах відмічено зниження вітаміну К та D у крові. Прийом вітаміну К2 МК4 збільшує щільність кісткової тканини в геміплегійних кістках шляхом підвищення рівня вітаміну К, зниження резорбції кісткової тканини та підвищення концентрації 1, 25-[OH]2D у крові [32].
• 72 жінки з остеопорозом, у яких менопауза виникла 5 років тому і більше у віці 53-78 років, були рандомінізовані на 3 групи: Е група приймала етидронат (200 мг на день 14 днів за 3 місяці), М група – вітамін К2 МК4 в дозі 45 мг на добу та контрольна група приймала кальцію лактат у 2 грами на добу. Тривалість дослідження – 24 місяці. Встановлено суттєве зниження щільності кісткової тканини в групі контролю. У групі М відзначено зростання щільності кісткової тканини, однак у групі Е воно було більш виражене, ніж у групі М. Індекс нових переломів хребта був суттєво вищим у групі Е та М порівняно з групою контролю. Не встановлено суттєвої різниці між групами М і Е. Автори дійшли висновку, що вітамін К2, незважаючи на те, що меншою мірою ніж етидронат збільшує щільність кісткової тканини, проте також ефективний як і останній у профілактиці переломів хребта в період менопаузи [33].

Гепатоцелюлярна карцинома та вітамін К2

• Проспективне плацебо контрольоване дослідження у пацієнтів із типом цирозу печінки без ознак гепатоцелюлярної карциноми. Пацієнти приймали плацебо або менатетренон у дозі 45 мг. Гепатоцелюлярна карцинома виникла у 2 із 22 пацієнтів, які приймали менатетренон (9,1%) та у 5 із 18 групи плацебо (27,8%). Автори прийшли до висновку, що вітамін К2 МК4 має деякий інгібуючий ефект на розвиток гепатоцелюлярної карциноми [34].
• 61 пацієнт після хірургічної резекції або через шкірну абляцію гепатоцелюлярної карциноми і без ознак останньої були розділені на 2 групи: приймаючу вітамін К2 МК4 (45 мг на добу) і приймаючі плацебо. Кумулятивна частота рецидивів у групі К2 склала 12,5% через 12 місяців, 39% через 24 місяці та 64,3% через 36 місяців. У контрольній групі було відповідно: 55,2%, 83,2%, 91,6% відповідно. Кумулятивна частота виживання склала для групи вітаміну К2 100% через 12 місяців, 96,6% через 24 місяці та 87% через 36 місяців. У групі контролю ці показники були: 96,4%, 80,9% та 64% відповідно. Автори дослідження дійшли висновку, що вітамін К2 МК4 має супресивний ефект на рецидив гепатоцелюлярної карциноми і сприятливо впливає на виживання цих хворих [35].
• Прийом вітаміну К2 МК4 у дозі 45 мг на добу разом із периндоприлом 4 мг. на добу протягом 36-48 місяців після оперативного лікування гепатоцелюлярної карциноми суттєво зменшує кількість рецидивів захворювання. Цей ефект частково пов’язаний із супресією VEGF опосередкованої неоваскуляризації [36].
• 101 пацієнт, який переніс лікувальну гепатектомію через первинну гепатоцелюлярну карциному, були залучені до проспективного рандомінізованого дослідження. Пацієнти були поділені на 2 групи: одна приймала вітамін К2 МК4 у дозі 45 мг на добу, інша – плацебо. Рецидив відзначений у 30 пацієнтів групи плацебо та у 28 пацієнтів, які приймали вітамін К2. У пацієнтів, у яких перед операцією рівень дез-гамма-карбоксил протромбіну був менше 40 AU/I і кумулятивне виживання, і не приймавших вітамін К2, склало 81,3%, 0%, 0%, через 12, 36 і 60 місяців відповідно. У той же час, у групі, яка приймала вітамін К2, виживання становило 78,3%, 58,1% і 31% через 12, 36 та 60 місяців відповідно. Автори дослідження дійшли висновку, що вітамін К2 МК4 має помірний супресивний ефект щодо розвитку рецидивів гепатоцелюлярної карциноми, особливо серед осіб з нормальним передопераційним рівнем дез-гамма-карбоксил протромбіну [37].
• 60 пацієнтів, у яких була проведена радіочастотна абляція або хірургічне лікування з подальшим підтвердженням відсутності гепатоцелюлярної карциноми, були рандомінізовані на групу, яка приймала вітамін К2 МК4 у дозі 45 мг, та групу контролю. Кумулятивна відсутність рецидиву у групі вітаміну К2 була 92,3%, через 12 місяців, 48,6% через 24 місяці та 38,8% через 36 місяців. У групі контролю результати: 71,7%, 35,9%, 9,9% відповідно. Кумулятивне виживання у групі вітаміну К2 склала 100% через 12 місяців, 95% через 24 місяці, 77,5% через 36 місяців. У групі контролю такі показники склали 95,8%, 90,2% і 66,4% відповідно [38].

Ревматоїдний артрит та вітамін К2

• Рандомінізоване клінічне дослідження. 84 пацієнти з ревматоїдним артритом розділені на групу, що приймала МК7 і групу, що не приймає МК7. МК7 приймали у дозі 100 мкг на добу протягом 3 місяців без зміни прийому інших медикаментів. У групі, що приймала МК7, відзначено суттєве зниження некарбоксильованого остеокальцину, ШОЕ, індексу активності захворювання (DAS28-ESR), С-реактивного білка та активності матричної металопротеїнази-3. У осіб, з найбільшим зростанням рівня вітаміну К2 МК7 у крові, помірний та добрий ефект, порівняно з групою зі слабким ефектом. Автори дійшли висновку, що МК7 покращує клінічний перебіг хворих із ревматоїдним артритом [39].
• 79 пацієнтів ревматоїдним артритом, які приймали преднізолон були поділені на 3 групи: група вітаміну К, друга група вітамін К + етидронат та третя група вітамін К + резидронат. Тривалість дослідження – 24 місяці. Вітамін К2 самостійно або у комбінації з біфосфонатами пригнічує активність остеокластів шляхом зниження концентрації RANKL [40].

Вітамін К та профілактика геморагічних ускладнень у новонароджених

• Встановлено суттєву позитивну кореляцію між концентрацією вітаміну К1 у материнській та пуповинній крові. І відсоток PIVKA-II (дез-гаммакарбоксил протромбін) позитивних дітей був суттєво нижчим у групах, які приймали вітамін К. Рівень вітаміну К1 і К2 був суттєво вищим у молоці жінок, які приймали вітамін К, ніж у групі контролю. У 9 з 10 немовлят контрольної групи виявлено PIVKA-II, але в жодної жінки, яка приймала вітамін К [41].

Породіллі були розділені на 2 групи: перша приймала вітамін К2 МК4 у дозі 15 мг/добу починаючи з 14 дня після пологів, інша не приймала. Усі дітки протягом першого тижня життя приймали вітамін К2 двічі на день. У першій групі PIVKA-II становив 23,6 mAU/mL, що приблизно відповідає нормальним значенням дорослої людини. У другій групі він склав 27,8 mAU/mL, що дещо вище за першу групу. Автори дослідження дійшли висновку, що прийом вітаміну К мамами, що годують, може підтримувати нормальну концентрацію вітаміну К в крові дитини, що, у свою чергу, запобігає розвитку геморагічних ускладнень, пов’язаний з дефіцитом вітаміну К [42].

Вітамін К та мієлодиспластичний синдром

• Вітамін К2 індукує диференціювання лейкемічних клітинних ліній та апоптоз незрілих бластів при мієлодиспластичному синдромі. 18 пацієнтів після встановлення діагнозу мієлодиспластичного синдрому було поділено на 2 групи: перша група приймала вітамін К2 МК7 у дозі 45 мг на добу, а друга група – плацебо. 9 пацієнтів (56%) відзначили поліпшення самопочуття у групі, яка приймала МК4, та 1 пацієнт у групі плацебо (11%). У 3 пацієнтів з 9 відзначено збільшення кількості нейтрофілів, у 2 пацієнтів зросла концентрація гемоглобіну та у 2 зросла концентрація тромбоцитів. Статистично значущі зміни встановлені лише щодо зростання концентрації тромбоцитів. Автори дослідження рекомендували прийом вітаміну К2 всім пацієнтам із мієлодиспластичним синдромом [43].

 

[1] J Atherosclerosis Thromb, 2004; 11:236-245

[2]  Luo, G., Ducy, P., McKee, M. D., Pinero, G. J., Loyer, E., Behringer, R. R. & Karsenty, G. (1997) Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 386: 78–81.

[3] Karl JP et.al  Fecal concentrations of bacterially derived vitamin K forms are associated with

gut microbiota composition but not plasma or fecal cytokine concentrations in healthy adults. Am J Clin Nutr. 2017 Oct;106(4):1052-1061.

[4] Inaba N, Sato T, Yamashita T. Low-Dose Daily Intake of Vitamin K(2) (Menaquinone-7) Improves Osteocalcin

γ-Carboxylation: A Double-Blind, Randomized Controlled Trials.  J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2015;61(6):471-80.

[5] Sato T, Schurgers LJ, Uenishi K.  Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women. Nutr J. 2012 Nov 12;11:93.

[6] Dalmeijer GW, van der Schouw YT, Magdeleyns E, Ahmed N, Vermeer C, Beulens JW. The effect of menaquinone-7 supplementation on circulating species of matrix Gla  protein. Atherosclerosis. 2012 Dec;225(2):397-402.

[7] Juanola-Falgarona M et al. Dietary intake of vitamin K is inversely associated with mortality risk. J Nutr. 2014 May;144(5):743-50.

[8] J Atherosclerosis Thromb, 2004; 11:236-245

[9] McCabe,K.M.;Booth,S.L.;Fu,X.;Shobeiri,N.;Pang,J.J.;Adams,M.A.;Holden,R.M.Dietary vitamin K and therapeutic warfarin alter the susceptibility to vascularcal cificationin experimental chronic kidney disease. Kidney Int. 2013, 83, 835–844.

Schurgers, L.J.; Spronk, H.M.H.; Soute, B.A.M.; Schiffers, P.M.; DeMey, J.G.R.; Vermeer, C. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats.

[10] Knapen,M.H.J.;Braam,L.A.J.L.M.;Drummen,N.E.;Bekers,O.;Hoeks,A.P.G.;Vermeer,C.Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thromb. Haemost. 2015, 113, 1135–1144.

[11] Shea, M.K.; O’Donnell, C.J.; Hoffmann, U.; Dallal, G.E.; Dawson-Hughes, B.; Ordovas, J.M.; Price, P.A.; Williamson, M.K.; Booth, S.L. Vitamin K supplementation and progression of coronary artery calcium in older men and women. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 89, 1799–1807.

[12] J. Nutr. 134: 3100–3105, 2004.

[13] Knapen MH, Braam LA, Drummen NE, Bekers O, Hoeks AP, Vermeer C. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):1135-44.

[14] Caluwé R, Vandecasteele S, Van Vlem B, Vermeer C, De Vriese AS. Vitamin K2 supplementation in haemodialysis patients: a randomized dose-finding study. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jul;29(7):1385-90.

[15] Knapen MHJ, Jardon KM, Vermeer C. Vitamin K-induced effects on body fat and weight: results from a 3-year vitamin  K2 intervention study. Eur J Clin Nutr. 2018 Jan;72(1):136-141.

[16] Choi HJ, Yu J, Choi H, An JH, Kim SW, Park KS, Jang HC, Kim SY, Shin CS.  Vitamin K2 supplementation improves insulin sensitivity via osteocalcin metabolism: a placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2011 Sep;34(9):e147.

[17] McFarlin BK, Henning AL, Venable AS.  Oral Consumption of Vitamin K2 for 8 Weeks Associated With Increased Maximal  Cardiac Output During Exercise.  Altern Ther Health Med. 2017 Jul;23(4):26-32.

[18] Knapen MH, Drummen NE, Smit E, Vermeer C, Theuwissen E.  Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013 Sep;24(9):2499-507.

[19] Knapen MH, Drummen NE, Smit E, Vermeer C, Theuwissen E.  Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013 Sep;24(9):2499-507.

[20] Forli L, Bollerslev J, Simonsen S, Isaksen GA, Kvamsdal KE, Godang K, Gadeholt G, Pripp AH, Bjortuft O. Dietary vitamin K2 supplement improves bone status after lung and heart transplantation. Transplantation. 2010 Feb 27;89(4):458-64.

[21] Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C, Miura M. Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar  bone mineral density in osteoporosis. J Bone Miner Res. 2000 Mar;15(3):515-21.

[22] Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S. Effect of combined administration of vitamin D3 and vitamin K2 on bone mineral  density of the lumbar spine in postmenopausal women with osteoporosis. J Orthop Sci. 2000;5(6):546-51.

[23] Knapen MH, Schurgers LJ, Vermeer C.  Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices  in postmenopausal women.  Osteoporos Int. 2007 Jul;18(7):963-72.

[24] Somekawa Y, Chigughi M, Harada M, Ishibashi T. Use of vitamin K2 (menatetrenone) and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the prevention  of bone loss induced by leuprolide. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2700-4.

[25] Koitaya N, Sekiguchi M, Tousen Y, Nishide Y, Morita A, Yamauchi J, Gando Y,сMiyachi M, Aoki M, Komatsu M, Watanabe F, Morishita K, Ishimi Y. Low-dose vitamin K2 (MK-4) supplementation for 12 months improves bone metabolism and prevents forearm bone loss in postmenopausal Japanese women. J Bone Miner Metab. 2014 Mar;32(2):142-50.

[26] Je SH, Joo NS, Choi BH, Kim KM, Kim BT, Park SB, Cho DY, Kim KN, Lee DJ. Vitamin K supplement along with vitamin D and calcium reduced serum concentration of undercarboxylated osteocalcin while increasing bone mineral density in Korean  postmenopausal women over sixty-years-old. J Korean Med Sci. 2011 Aug;26(8):1093-8.

[27] Shiomi S(1), Nishiguchi S, Kubo S, Tamori A, Habu D, Takeda T, Ochi H.  Vitamin K2 (menatetrenone) for bone loss in patients with cirrhosis of the liver. Am J Gastroenterol. 2002 Apr;97(4):978-81.

[28] Iwamoto I(1), Kosha S, Noguchi S, Murakami M, Fujino T, Douchi T, Nagata Y. A longitudinal study of the effect of vitamin K2 on bone mineral density in postmenopausal women a comparative study with vitamin D3 and estrogen-progestin therapy. Maturitas. 1999 Jan 4;31(2):161-4.

[29] Purwosunu Y(1), Muharram, Rachman IA, Reksoprodjo S, Sekizawa A. Vitamin K2 treatment for postmenopausal osteoporosis in Indonesia. J Obstet Gynaecol Res. 2006 Apr;32(2):230-4.

[30] Ochiai M, Nakashima A, Takasugi N, Kiribayashi K, Kawai T, Usui K, Shigemoto K, Hamaguchi N, Kohno N, Yorioka N.  Vitamin K₂ alters bone metabolism markers in hemodialysis patients with a low serum parathyroid hormone level.  Nephron Clin Pract. 2011;117(1):c15-9.

[31] Sasaki N, Kusano E, Takahashi H, Ando Y, Yano K, Tsuda E, Asano Y. Vitamin K2 inhibits glucocorticoid-induced bone loss partly by preventing the reduction of osteoprotegerin (OPG).  J Bone Miner Metab. 2005;23(1):41-7.

[32] Sato Y, Honda Y, Kuno H, Oizumi K. Menatetrenone ameliorates osteopenia in disuse-affected limbs of vitamin D- and K-deficient stroke patients. Bone. 1998 Sep;23(3):291-6.

[33] Iwamoto J(1), Takeda T, Ichimura S. Effect of menatetrenone on bone mineral density and incidence of vertebral

fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a comparison with the effect of etidronate. J Orthop Sci. 2001;6(6):487-92.

[34] Kojima K, Tamano M, Akima T, Hashimoto T, Kuniyoshi T, Maeda C, Majima Y, Kusano K, Murohisa T, Iijima M, Hiraishi H.  Effect of vitamin K2 on the development of hepatocellular carcinoma in type C cirrhosis. Hepatogastroenterology. 2010 Sep-Oct;57(102-103):1264-7.

[35] Mizuta T, Ozaki I, Eguchi Y, Yasutake T, Kawazoe S, Fujimoto K, Yamamoto K. The effect of menatetrenone, a vitamin K2 analog, on disease recurrence and survival in patients with hepatocellular carcinoma after curative treatment: a pilot study.  Cancer. 2006 Feb 15;106(4):867-72.

[36] Yoshiji H, Noguchi R, Toyohara M, Ikenaka Y, Kitade M, Kaji K, Yamazaki M, Yamao J, Mitoro A, Sawai M, Yoshida M, Fujimoto M, Tsujimoto T, Kawaratani H,  Uemura M, Fukui H.Combination of vitamin K2 and angiotensin-converting enzyme inhibitor amelioratescumulative recurrence of hepatocellular carcinoma.J Hepatol. 2009 Aug;51(2):315-21.

[37] Ishizuka M, Kubota K, Shimoda M, Kita J, Kato M, Park KH, Shiraki T. Effect of menatetrenone, a vitamin k2 analog, on recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical resection: a prospective randomized controlled trial. Anticancer Res. 2012 Dec;32(12):5415-20.

[38] Kakizaki S, Sohara N, Sato K, Suzuki H, Yanagisawa M, Nakajima H, Takagi H, Naganuma A, Otsuka T, Takahashi H, Hamada T, Mori M. Preventive effects of vitamin K on recurrent disease in patients with hepatocellular carcinoma arising from hepatitis C viral infection. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Apr;22(4):518-22.

[39] Abdel-Rahman MS, Alkady EA, Ahmed S. Menaquinone-7 as a novel pharmacological therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: A clinical study. Eur J Pharmacol. 2015 Aug 15;761:273-8.

[40] Morishita M, Nagashima M, Wauke K, Takahashi H, Takenouchi K.  Osteoclast inhibitory effects of vitamin K2 alone or in combination with  etidronate or risedronate in patients with rheumatoid arthritis: 2-year results. J Rheumatol. 2008 Mar;35(3):407-13.

[41] Motohara K(1), Takagi S, Endo F, Kiyota Y, Matsuda I. Oral supplementation of vitamin K for pregnant women and effects on levels of  plasma vitamin K and PIVKA-II in the neonate.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1990 Jul;11(1):32-6.

[42] Nishiguchi T(1), Yamashita M, Maeda M, Matsuyama K, Kobayashi T, Kanayama N, Terao T. Improvement of vitamin K status of breastfeeding infants with maternal supplement of vitamin K2 (MK40). Semin Thromb Hemost. 2002 Dec;28(6):533-8.

[43] Takami A, Asakura H, Nakao S.  Menatetrenone, a vitamin K2 analog, ameliorates cytopenia in patients with refractory anemia of myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2002 Jan;81(1):16-9.